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Angew:不对称烯丙基硼化反应,可构建连续三个手性中心

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烯丙基硼化反应是一类非常重要的立体选择性合成高烯丙基醇或者胺的方法。近期,来自瑞典斯德哥尔摩大学(Stockholm University)化学系的Kálmán J. Szabó教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表文章,报道了吲哚和3,4-二氢异喹啉和γ,γ-二取代的烯丙基硼酸反应,以高收率和优秀的立体选择性合成了带有相邻手性中心的产物,通过调整硼酸的Z/E几何构型和(或)BINOL催化剂的手性,则可以合成全部所需的对映体。如果利用3-甲基吲哚为底物,则可以实现连续三个手性中心的构建。(Catalytic Asymmetric Allylboration of Indoles and Dihydroisoquinolines with Allylboronic Acids: Stereodivergent Synthesis of up to Three Contiguous Stereocenters. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14417-14421, DOI: 10.1002/anie.201608605)


之前,作者曾经通过烯丙基硼化反应立体选择性合成了带有相邻两个季碳手性中心的高烯丙基醇(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 11262)。那么,把这类反应扩展到亚胺底物,以此来立体选择性合成带有连续手性中心的高烯丙基胺则非常重要且必要,因为后者是许多天然产物和活性分子中普遍存在的骨架。尽管亚胺的烯丙基硼化反应取得了很多进展,但其不对称版本却报道甚少。Hoveyda课题组曾经报道过含磷亚胺的不对称烯丙基硼化反应,但底物仅限于γ-单取代的烯丙基硼酸酯且只得到anti产物(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 4701)。Aggarwal课题组也做过相关报道,算是对Hoveyda工作的补充,他们利用γ,γ-二取代的烯丙基硼酸酯反应,可以实现相邻两个季碳的构建,但这是手性转移的过程,也要求底物是enantioenriched的硼酸酯(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 10992)。那么吸收这两个工作的优点,从前手性的γ,γ-二取代的烯丙基硼酸酯出发实现立体选择性的硼化反应则有相当意义,而吲哚则是一个非常理想的底物,虽然吲哚2-位的烯丙基硼化反应已有报道,但其不对称版本还是非常具有挑战性的。

图1. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


结合前期的工作,作者认为BINOL骨架的催化剂很有可能就是理想的催化剂,以吲哚2a和γ,γ-二取代的烯丙基硼酸1a的反应为模板反应进行了反应条件的筛选,作者发现(S)-3,3’-dibromo-BINOL(3a)催化剂给出了最佳结果(entry 1)。有趣的是,这也是酮羰基不对称烯丙基硼化反应的最佳催化剂之一。


有了最佳反应条件,作者对底物进行了扩展,首先是对于吲哚环,可以带有卤素、甲氧基甚至硼酸基,分别和不同几何构型的硼酸1a或者1b反应,都能以优秀的产率、优秀的dr值和ee值得到相应的含有相邻两个手性中心的产物。值得一提的是,利用催化剂3a的对映异构体3g,则可以合成相应的对映异构体产物。异戊烯基硼酸1c也可以在相同条件下发生反应,以优秀的产率和ee值得到吲哚2-位异戊烯基化产物。

图2. 底物的扩展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


接着作者还对3-甲基吲哚的不对称烯丙基硼化反应进行了研究,如图所示,通过催化剂3a3g,硼酸1a1b的两两组合,四个带有三个连续手性中心的产物都可以以良好的产率和优秀的立体选择性得到。

图3. 3-甲基吲哚的不对称烯丙基硼化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


除了吲哚类底物,作者还对3,4-二氢异喹啉类底物进行了考察,发现六氟异丙醇作为添加剂效果优于甲醇,而且反应中需要加入联吡啶酚化合物12来提高反应产率,这主要是利用了12和硼的双齿螯合配位作用。底物扩展中,9个底物也都取得了良好的收率和立体选择性,得到含有两个连续手性中心的四氢异喹啉化合物11a

图4. 3,4-二氢异喹啉的不对称烯丙基硼化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


根据实验结果,作者也假设了反应可能的过渡态,如图所示,在硼酸条件下,甲基吲哚存在着和化合物7以及8的平衡,只有当硼酸从Si面进攻时,也就是过渡态12中催化剂和底物之间的空间排斥最小,且过渡态1的能量低于过渡态2的能量,因此决定了反应的立体选择性。

图5. 反应可能的过渡态。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


总结:

Kálmán J. Szabó教授课题组报道了吲哚和3,4-二氢异喹啉与γ,γ-二取代的烯丙基硼酸的反应,以高收率和高立体选择性合成了带有相邻手性中心的产物,通过调整硼酸的Z/E几何构型和(或)BINOL催化剂的手性,则可以合成全部所需的对映体。如果利用3-甲基吲哚为底物,则可以实现连续三个手性中心的构建。该反应条件温和,产率和选择性优秀,可以构建最多三个连续的手性中心,这为复杂胺类化合物的合成开辟了一条道路,对于相关结构的药物合成具有重要意义。


Kálmán J. Szabó教授:http://www.x-mol.com/university/faculty/26754

Szabó教授课题组网站:http://www.organ.su.se/ks/


http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608605/abstract


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